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合成盐酸芬戈莫德的工艺改进

• 发布日期：2016/11/3 16:19:38 阅读次数：1678
•     合成盐酸芬戈莫德的工艺改进
      秦银辉，陈国华，葛婷
      (中国药科大学药物化学系，江苏南京210009)
      摘要: 以溴苯为原料，经Wurtz 偶联反应、Friedel － Crafts 反应、烷基化反应等合成了免疫抑制剂盐酸芬戈莫德，总收率23． 6%，其结构经1H NMＲ，IＲ 和ESI-MS 确证。
      关键词: 芬戈莫德; 免疫抑制剂; 药物合成; 工艺改进
      中图分类号: Ｒ914． 5; O625.1  文献标识码: A
      盐酸芬戈莫德{2-氨基-2-［2-(4-正辛基苯基)乙基］-1，3-丙二醇盐酸盐(1)}是一种新型免疫抑制剂，在体内被磷酸化后与淋巴细胞表面的鞘氨醇-1-磷酸受体结合，抑制淋巴细胞向淋巴组织外转移，进而抑制这些细胞影响中枢神经系统，从而达到免疫抑制的作用［1］。1 主要用于治疗多发性复发性硬化症，具有靶向性强、生物利用度好、副作用小等优点，是一种优良的免疫抑制剂，具有广阔的市场前景。
      关于1 的合成路线报道较多［2 － 6］。但现有方法存在收率较低［3］，试剂昂贵，成本高，使用了致癌物质［5］，不利于环境保护等不足。本文在文献［6］方法的基础上，对其进行工艺改进，旨在提高合成1 的总收率和改善合成条件，使其具有工业应用前景。以溴苯(2)为原料，经Wurtz 偶联反应得正辛基苯(3 ); 3 与氯乙酰氯经Friedel －Crafts 反应得2-氯-1-［( 4-正辛基苯基) 乙酮］(4); 4 与乙酰氨基丙二酸二乙酯(DEAM) 缩合得2-乙酰氨基-2-［2-(4-正辛基苯基)-2-氧代乙基］-1，3-丙二酸二乙酯(5); 5 经Et3 SiH/TiCl4还原得到2-乙酰氨基-2-［2-(4-正辛基苯基) 乙基］-1，3-丙二酸二乙酯(6); 6 经NaBH4 /CaCl2还原得2-乙酰氨基-2-［2-(4-正辛基苯基) 乙基］-1，3-丙二醇(7); 7 经氢氧化锂水解、成盐合成了1(Scheme 1)，总收率23． 6%，其结构经1H NMＲ，IＲ 和ESI-MS 确证。
      1 实验部分
      1． 1 仪器与试剂
      ＲY-1 型熔点仪( 温度未校正);Bruker AV-300 MHz 型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS 为内标);Nicolet Impact 410 型红外光谱仪( KBr 压片);Agilent 1100 ESI-MS 型质谱仪;Water 1525型高效液相色谱仪。
       
      2，国药集团化学试剂有限公司;DEAM，上海景颜化工科技有限公司;三乙基硅烷，上海海曲化工有限公司;其余所用试剂均为工业级。
      1． 2 合成
      (1) 3 的合成
      在三口瓶中加入镁4． 0 g(164． 0 mmol) 和无水THF 20 mL，搅拌下加入2 23． 5 g ( 149． 1mmol) 的无水THF(80 mL) 溶液0． 5 mL ～ 1． 0mL，加热引发反应后滴加剩余的2 溶液，滴毕，回流反应1 h 制得格氏试剂A。
      在烧瓶中加入无水THF 160 mL，1-溴辛烷24 g(124． 3 mmol)，氯化铜0． 64 g(3． 7 mmol) 和苯甲腈［7］1． 28 g(12． 4 mmol)，搅拌下于－ 5 ℃滴加格氏试剂A，滴毕，于50 ℃反应2 h。将反应液倒入冰盐酸中，减压蒸除THF，加入乙酸乙酯240mL，静置分层。水层用乙酸乙酯(2 × 40 mL) 萃取，合并有机层，用饱和食盐水(3 × 200 mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，减压蒸馏，收集116℃ ～ 122 ℃ /0． 1 MPa 馏份得无色液体3 21． 0 g，收率89%; 1H NMＲ δ: 7． 32 ～ 7． 27 ( d，J = 6． 4Hz，2H，PhH)，7． 21 ～ 7． 16 (m，3H，PhH)，2． 64 ～ 2． 59( t，J = 7． 7 Hz，2H，a’-H)，1． 65 ～1． 56(m，2H，b’-H)，1． 32 ～ 1． 29(m，10H，c’ ～g’-H)，0． 92 ～ 0． 83( t，J = 6． 6 Hz，3H，h’-H);EI-MS m/z: 190［M+ ］。
      (2) 4 的合成
      在反应瓶中加入三氯化铝15． 4 g (115． 7mmol)和二氯甲烷200 mL，搅拌使其溶解;于0 ℃下滴加氯乙酰氯14． 3 g(126． 2 mmol)，滴毕，反应30 min。滴加3 20 g(105． 2 mmol)，滴毕，于0 ℃反应1 h;于室温反应2 h。将反应液倒入冰盐酸中，静置分层。水层用二氯甲烷(2 × 50 mL) 萃取，合并有机相，用水(3 × 200 mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后用石油醚重结晶得类白色固体4 22． 2 g，收率79%，m． p． 40 ℃ ～ 42 ℃; 1H NMＲδ: 7． 91 ～7． 88(d，J = 9． 0 Hz，2H，ArH)，7． 32 ～7． 27(d，J = 9． 0 Hz，2H，ArH)，4． 73 ～ 4． 71(s，2H，ClCH2)，2． 71 ～ 2． 66(m，2H，a’-H)，1． 67 ～1． 62(m，2H，b’-H)，1． 31 ～1． 28(m，10H，c’ ～ g’-H)，0． 91 ～ 0． 87(t，J = 7． 2 Hz，3H，h’-H); ESIMSm/z: 289{［M + Na］+ }。
      (3) 5 的合成
      氮气保护下，在反应瓶中依次加入无水乙醇250 mL 和钠2． 6 g，搅拌至钠消失;加入DEAM32． 6 g(149． 9 mmol)和四丁基溴化铵(TBAB)1． 2g(3． 8 mmol)，于60 ℃下反应45 min;滴加4 10． 0g(37． 5 mmol)的THF［8］(30 mL)溶液，滴毕，于60℃反应3 h。减压浓缩，加入乙酸乙酯100 mL 和水100 mL，静置分层。水层用乙酸乙酯(2 × 50mL) 萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(3 ×100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残余物加石油醚(150 mL) 析出白色晶体DEAM，抽滤，滤饼干燥得DEAM( 回收);母液浓缩得棕色油状物5 13． 4 g，收率80%; 1H NMＲ δ: 7． 88 ～7． 85(d，J = 8． 1 Hz，2H，ArH)，7． 26 ～ 7． 24(d，J =8． 1 Hz，2H，ArH)，7． 12(s，1H，NH)，4． 29 ～4． 22(m，6H，b-H，CH2 in Et)，2． 67 ～ 2． 62( t，J = 7． 2 Hz，2H，a’-H)，1． 96 ( s，3H，CH3 inAc)，1． 60 ( m，2H，b’-H)，1． 27 ～ 1． 21 ( m，16H，c’ ～ g’-H，CH3 in Et)，0． 88 ～ 0． 84( t，J =6．9 Hz，3H，h’-H); ESI-MS m/z: 470{［M +Na］+ }。
      (4) 6 的合成
      冰浴冷却，在反应瓶中依次加入二氯甲烷100 mL，5 10． 0 g(22． 4 mmol)和三乙基硅烷9． 9g(85． 0 mmol)，搅拌使其溶解; 滴加四氯化钛16． 1 g(85． 0 mmol) 的二氯甲烷(50 mL) 溶液，滴毕，于室温反应9 h。反应液倒入冰水100 g 中，静置分层。水层用二氯甲烷(2 × 20 mL) 萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(3 × 100 mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后石油醚重结晶得白色固体6 7． 4 g，收率76%，m． p． 56 ℃ ～ 58 ℃(53℃［9］); 1H NMＲ δ: 7． 06 ～ 7． 05(m，4H，ArH)，6． 75(s，1H，NH)，4． 22 ～ 4． 16(m，4H，CH2 inEt)，2． 68 ～ 2． 44(m，6H，a，a’，b-H)，1． 97( s，3H，CH3 in Ac)，1． 57 ～ 1． 21(m，18H，b’ ～ g’-H，CH3 in Et)，0． 89 ～ 0． 85( t，J = 6． 3 Hz，3H，h’-H); ESI-MS m/z: 434{［M + H］+ }。
      (5) 7 的合成
      在反应瓶中加入6 10． 0 g(23． 1 mmol)，无水氯化钙6． 4 g(57． 7 mmol)和75%乙醇50 mL，搅拌下于0 ℃ 分批加入硼氢化钠4． 4 g (115． 4mmol)，加毕，于室温反应10 h。用1 mol·L － 1 盐酸(7 mL)调至pH 7。过滤，滤液减压浓缩后加入乙酸乙酯100 mL 和水100 mL，静置分层。水层用乙酸乙酯(2 × 20 mL) 萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(3 × 40 mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后用石油醚重结晶得白色固体75． 6 g，收率70%，m． p． 85 ℃ ～ 87 ℃(85 ℃ ～ 86℃［10］); 1H NMＲ δ: 7． 09 (m，4H，ArH)，5． 93(s，1H，NH)，4． 06 ( br s，2H，OH)，3． 87 ( d，J = 11． 4 Hz，2H，CH2OH)，3． 61 ( d，J = 11． 4Hz，2H，CH2OH)，2． 63 ～2． 52(m，4H，a，a’-H)，1． 97 ～1． 91(m，5H，CH3 in Ac，b-H)，1． 61 ～ 1． 54(m，2H，b’-H)，1． 31 ～ 1． 25(m，10H，c’ ～ g’-H)，0． 90 ～0． 87(t，J =6． 7 Hz，3H，h’-H); ESI-MS m/z:350{［M +H］+ }。
      (6) 1 的合成
      在反应瓶中加入7 5． 6 g(16． 0 mmol)和甲醇30 mL，搅拌使其溶解;滴加氢氧化锂水合物1． 3 g(32． 1 mmol)的水溶液(10 mL)，滴毕，回流反应5h。冷却至室温，静置，析出白色固体。抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥后用30 mL 无水乙醇溶解;通入干燥的氯化氢气体至pH 1 ～ 2，继续反应1h。减压浓缩，残余物用混合溶剂［V( 甲醇) ∶ V(乙酸乙酯) = 1 ∶ 10］重结晶得白色固体1 4． 4 g，收率79%，纯度99． 8%(HPLC)，m． p． 106 ℃ ～108 ℃ (107 ℃ ～ 108 ℃［11］); 1H NMＲ( DMSOd6) δ: 7． 94 ( br s，3H，NH +3)，7． 08 ( s，4H，ArH)，5． 39 ( br s，2H，OH)，3． 51 ( s，4H，CH2OH)，2． 59 ～ 2． 50(m，4H，a，a’-H)，1． 78 ～1． 73 (m，2H，b-H)，1． 56 ～ 1． 52 (m，2H，b’-H)，1． 29 ～ 1． 23 (m，10H，c’ ～ g’-H)，0． 87 ～0． 83(t，J = 6． 6 Hz，3H，h’-H); IＲ ν: 3 416，3 321，3 033，2 913，2 855，1 615，1 520，1 465，1 452，1 380，1 070，1 029，830，772，721 cm － 1;ESI-MS m/z: 344{［M + H］+ }。
      2 结果与讨论
      (1) 在2 与1-溴辛烷经Wurtz 偶联反应一步制得3。与文献［5］方法(Friedel － Crafts 反应和芳香酮还原反应)相比，不仅减少反应步骤，收率由61%［5］提高至89%，而且避免使用了苯、辛酰氯、氯化铝、三氯乙酸或水合肼等试剂，除低了成本，有利于保护环境;
      (2) 在4 的合成中，3 与乙酰氯的Friedel －Crafts 反应比与辛酰氯的Friedel － Crafts 反应更易进行，4 的收率由55%［3］提高至79%，且4 为固体，便于纯化;
      (3) 在5 的合成中，用少量THF 溶解4 后滴加至反应液中，添加了少量相转移催化剂TBAB 助溶，改善了4 在乙醇中的溶解度［6］;用HPLC 监控反应进程，以80%的收率得到5，纯度大大提高，无需柱色谱分离。此步改进方法未见文献报道;
      (4) 在7 的合成中，硼氢化钠和氯化钙还原体系比四氢铝锂和无水四氢呋喃还原体系［5 － 6］反应条件温和，更适合工业化生产。
      3 结论
      以溴苯为原料，经Wurtz 偶联反应、Friedel －Crafts 反应、烷基化反应、芳香酮还原、酯基还原、水解、成盐得新型免疫抑制剂盐酸芬戈莫德。工艺改进结果表明:改进路线具有成本低、污染小、安全性高、收率高等优点，更适合工业化生产。
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  文章来自：中国化学试剂应用网