1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D呋喃核糖的水解乙酰化合成方法研究
夏峰峰 吉安广
（连云港贵科医药有限公司，江苏，连云港，222000）
摘要：从原理上分析了醋酸乙烯做酰化试剂进行乙酰化反应的可行性，并用四种稀碱溶液：5%NaOH、10%Na2CO3、10%Na3PO4、10%NaHCO3考察了碱性强弱对反应的影响。结果表明使用醋酸乙烯作为乙酰化试剂能节省大量动力消耗并避免了对环境的污染。反应总收率70%以上。
关键词：醋酸乙烯；稀碱溶液，乙酰化试剂
中图分类号：TQ281 文献标识码：A 文章编号: T1672-8114(2012)03-038-03
卡培他滨（capecitabine）[1]由瑞士罗氏公司开发，商品名为希罗达，是一种核苷类抗癌药物，主要用于治疗乳腺癌和直肠癌[2]。1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D呋喃核糖1是其合成过程中重要的中间体[3]。1主要有两种合成方法：一是以肌苷为原料[4]，5’位羟基首先碘化、氢化，其次通过2’和3’位羟基的乙酰化，脱除次黄嘌呤，得到1，总收率约40%。二是以D-核糖为原料[5]，经甲基化、异丙叉基保护，5-位羟基对甲苯磺基保护，还原、水解和乙酰化得到1，总收率约34%。综合成本，第二条路线较为经济，适合工业化生产。
对于1的合成，现有报道较多，但报道中的水解、乙酰化步骤均需蒸除大量水，否则乙酰化试剂会首先发生分解，因此工业生产过程中，实际生产时间较长，动力消耗较大。本研究的目的是克服上述问题，设计出一种消耗原料较少、节省能源、生产周期较短、β异构体纯度较高的制备方法。简述如下：①将2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃甲苷3与硫酸水溶液发生生成5-脱氧-D-核糖2的水解反应，得到含有2的水溶液。②上述水溶液中加入乙酰化试剂醋酸乙烯酯，并滴加稀碱溶液，直接进行乙酰化反应，得到目的产物1。两步收率约为70%。合成路线如下所示：
本研究创新性的利用醋酸乙烯酯进行乙酰化反应，避免了大量水的蒸除，同时节省掉了对环境有不利影响的吡啶或者三乙胺溶剂，适合工业化生产。
1 实验部分
1.1 主要仪器及试剂
AM2600 MHz核磁共振仪（TMS为内标，瑞士Bruker公司）、GS/MS HP6890-5973气质联用仪（美国惠普公司）、WZZ-1型自动指示旋光仪。
3（购自连云港贵源医化有限公司）、醋酸乙烯（国药集团），碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠等其他试剂均为分析纯。
1.2 实验步骤
1.2.1 5-脱氧-D-呋喃核糖（2）的合成
将201.6g（1.12mol）2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖加入到1L 0.04N的硫酸溶液中，85℃温度下，水解反应3h，TLC监控至原料点消失（二氯甲烷：甲醇=1:1），反应结束，得到966g含有5-脱氧-D-核糖的水溶液。无需蒸馏除水，直接进行乙酰化反应。取少量2的水溶液浓缩至干，经硅胶短柱（洗脱剂：乙酸乙酯）纯化，得到2的无色浆状物。NMR和旋光检测：1H NMR（（CD3）2SO，400MHz；δ5.57（d，1H，1-H），4.53（m，1H，3-H），4.01（m，1H，4-H），3.72（m，1H，3-H），1.17（d，J=3.96Hz3H，CH3）；ESI MS（C5H10O4）；135.7（MH+）。[α]D25=+11(C2,水)，与文献值[6]相符。
1.2.2 醋酸乙烯乙酰化条件考察
用醋酸乙烯酯作为酰化试剂进行乙酰化反应的报道并不多，对于其机理的阐明就更少。经过对实验条件的摸索，作者最终总结出了醋酸乙烯的酰化反应机理，如下图。
由上图分析可以看出，醋酸乙烯参与的酰化反应需要碱性条件，而碱性条件的强弱则直接影响酰化反应。因此，有必要对碱性条件进行考察。
将上述含有2的水溶液分成均等的四份，分别加入300g乙酰化试剂醋酸乙烯酯，在20℃的温度下发生生成1的反应1h。反应过程中分别滴加5%NaOH、10%Na2CO3、10%Na3PO4，10%NaHCO3，控制PH在9~10，考察碱性环境强弱对乙酰化反应的影响。乙酰化反应结束后进行后处理，得到1的粗品，后处理的方法是：反应完毕，分液，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩（温度40℃~60℃，压力为0.07MPa~0.09MPa），浓缩至干后，得到粘稠状的粗
品。称量粗品重量，用1:3（w/v）的异丙醇溶解后，加入1:6（w/v）正己烷，搅拌均匀，于-5℃冰箱静置析晶3h。抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥后称重并GC检测。实验结果如下表1：
上述产物经NMR检测，均与文献值[6]相符。1H NMR(CDCl3)δ：1.37（s，3H，Me），2.10（s，9H，CH3COO）,4.24~4.32(m,1H,4’-H)，5.08~5.12(m,1H,3’-H),5.33(d,J=4.8Hz,1H,2’-H)，6.12(s,1H,1-H)。[α]D27=-26.1(C2,CHCl3)。
2 实验结果与讨论
根据公司目前1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D呋喃核糖的生产情况，创新性的用醋酸乙烯做酰化试剂，与原生产工艺相比，避免生产过程中大量水的蒸除，节省了动力消耗，由于未使用吡啶或者三乙胺原料，避免了对环境的污染。同时，摩尔产率由原工艺的60.3%提高至70.2%，一定程度上增加了企业利润。
本实验考查了稀碱条件下醋酸乙烯的酰化效果，发现合适的碱性环境是乙酰化反应的关键。在强碱性条件（5%NaOH）和弱碱性条件（10%NaHCO3）下，乙酰化反应效果均不明显。在强碱条件下，乙酰化过程和水解过程进行的非常快，反应产率较低。在弱碱性条件下，碱性太弱，即使增加反应时间也不能发生反应。因此，当PH值＞10或者PH＜8的时候，反应均不能正常进行，达不到生产要求，综合反应条件表明：用10%Na2CO3做催化溶剂，在PH8~10的时候，反应正常进行1h就能反应完全，且产率相对原工艺提高近10%。
本方法操作简单、条件温和、收率较高,适合于工业化生产。
参考文献
[1] 李亚林,徐文方.口服氟尿嘧啶类抗癌药的研究进度[J].国外医药—合成药、生化药、制剂分册,2001,22(6):323-326.
[2] Fei Xiang-shu.Synthesis of [18F]Xeloda as a novel potential PETradiotracer for imaging enzymes in cancers[J].Nucl.Med.Biol,2004,31(8):1033-1041.
[3] Sairam P ,Puranki R.Synthesis of 1,2,3-tri-O-acetyl-5-deoxy-D-ribofuranose from D-ribose[J].Carbo-hydr.Res,2003,338(4):303-306
[4] Kissman H M ,Baker B R.The synthesis of certain 5-Deoxy-D-ribofuranosylpurines[J].J Am Chem Soc,1957,79:5534-5540
[5] Moon BS,Skim AY,Lee KC,et al.Synthesis of F-18 labeled capecitabineusing [18F]gas as a tumor imaging agent [J].Bull Korean Chem Soc,2005,26(11):1865-1868
[6] Escandar G M,Sala L F.A facile synthesis of 5-Deoxy-D-ribonic acidlactone and of 5-deoxy-D-ribose[J].Organic Prepations and ProceduresInt,1990,22(5):623-654.
来源：中国化学试剂网
